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天麻醒腦膠囊主要的藥理作用研究

發布時間:2014-2-19 11:48:42  瀏覽數:2014  來源:云南永孜堂

  隨著世界人口的老齡化,中樞神經系統退行性疾病的發病率逐年上升,其中老年癡呆癥已成為繼心血管疾病,腫瘤和腦卒中之后的第四位殺手,因而受到國內外學者的關注,并成為當今醫藥界研究的重大課題。老年性癡呆又稱阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD),屬發生于老年期及老年前期的一種原發性退行性腦病,以獲得性持續性記憶減退、認知功能障礙,行為異常以及人格改變為特征。其特征性病理變化為大腦皮層萎縮,并伴有β-淀粉樣蛋白(-amyloid,Aβ)沉積,神經細胞之間大量的老年斑(senile plagues,SP)形成,神經細胞內存在的神經元纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFT)及大量記憶性神經元的原發性變性,壞死等。AD的發病機制極其復雜,目前亦無特效治療或逆轉疾病進展的治療藥物,因此,AD的防治仍為世界性難題之一。
  從民族民間藥物寶庫中發現的藥物“天麻醒腦膠囊”,前身是云南省迪慶藏族自治州藏醫院祁繼光院長的家傳治療“腦癡呆”和“白脈病”(口眼歪斜、四肢麻木、失語、震顫、智力低下等)的“六味腦癡呆方”。云南永孜堂制藥有限公司應用現代科技制備工藝制成了“天麻醒腦膠囊”。它由天麻、地龍、石菖蒲、遠志、熟地黃、肉蓯蓉組成。具有滋補肝腎,平肝息風,通絡止痛之功效。臨床主要用于記憶力減退、反應遲鈍、失眠、頭痛、頭暈、耳鳴、腰酸等癥。對治療老年癡呆病具有一定理論意義和實用價值。

  現就我室近幾年來對天麻醒腦膠囊的研究作一綜述:

  一、對學習記憶功能的影響

  金燕[1]等采用東莨菪堿復制大鼠記憶獲得障礙模型,運用跳臺和避暗法分別研究天麻醒腦膠囊對動物學習記憶功能的影響,同時探討其對海馬M受體亞型(M1和M2)水平的影響。與模型組比較,高、中劑量的天麻醒腦膠囊(0.6和1.2g/kg)明顯延長潛伏期,明顯減少5min內錯誤次數。高劑量的天麻醒腦膠囊能提高模型動物海馬M1的含量,中、低劑量對M1受體無明顯影響。三種劑量的天麻醒腦膠囊對海馬M2受體含量均無明顯影響。天麻醒腦膠囊可以改善動物的記憶獲得障礙,其機制可能與提高海馬M1受體水平有關。
陳鵬等[2]采用東莨菪堿、乙醇及亞硝酸鈉復制小鼠和大鼠記憶障礙模型,運用避暗法研究天麻醒腦膠囊對動物學習記憶功能的影響,同時探討其對腦組織乙酰膽堿酯酶(AChE)活性、丙二醛(MDA)及脂褐質水平的影響。結果高、中劑量(小鼠:高劑量1.2g/kg,中劑量0.6g/kg;大鼠:高劑量2.4g/kg,中劑量1.2g/kg)的天麻醒腦膠囊能明顯減少給藥大鼠及小鼠5min內的錯誤次數,延長觸電潛伏期。高、中、低3個劑量的天麻醒腦膠囊均可減少大鼠腦組織MDA水平,降低AChE活性,同時明顯抑制腦組織脂褐質含量的升高。結論:天麻醒腦膠囊通過多種途徑改善記憶損傷模型動物的學習記憶功能,其機制可能與降低腦組織AChE活性,降低腦組織中脂質過氧化物,脂褐質等的含量有關,提示天麻醒腦膠囊具有良好的促智作用。

  二、活血化瘀作用

  陳鵬等[3] 采用比濁方法測定天麻醒腦膠囊在體內和體外對腺苷二磷酸 (ADP)、花生四烯酸 (arachidonic acid,AA)和血小板活化因子 (platelet activating factor,PAF) 誘導家兔血小板活化聚集的影響. 結果表明, 天麻醒腦膠囊在體外呈濃度依賴性明顯抑制AA和ADP引起的血小板聚集,其半數抑制濃度 (50 % of inhibitory concentration, IC50)分別為1.83 和3.25 g / L. 體內試驗, 天麻醒腦膠囊于灌胃后明顯抑制AA或ADP誘導的家兔血小板聚集. 天麻醒腦膠囊在體內外對PAF誘導的血小板聚集均無明顯影響. 實驗結果提示,天麻醒腦膠囊具有較強的抗血小板作用,有利于血小板聚集性增高的血栓栓塞性疾病的防治。
  云宇[4]等采用比濁法測定天麻醒腦膠囊在體內和體外對腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸(arachidonic acid,.AA)和血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)誘導家兔血小板活化聚集的影響。采用AA經大鼠頸內動脈注射誘發同側大腦半球腦血栓形成方法評價天麻醒腦膠囊的抗腦血栓形成作用。天麻醒腦膠囊在體外呈濃度依賴性明顯抑制AA和ADP引起的血小板聚集,其半數抑制濃度(50% of inhibitory concentration,IC50)分別為1.83和3.25g/L。0.5和1g/L的天麻醒腦膠囊于灌胃后明顯抑制AA誘導的家兔血小板聚集,本品1g/L時顯著阻抑ADP引起的血小板聚集。天麻醒腦膠囊在體內外對PAF誘導的血小板聚集均無明顯影響。1、2g/kg天麻醒腦膠囊組的右側與左側腦重差值均顯著減小,顯著降低右腦伊文思藍吸光度度與右腦重的比值。結果提示,天麻醒腦膠囊具有較強的抗血小板和減輕腦血栓形成作用,有利于血小板聚集增高的血栓栓塞性疾病的防治。
  云宇[5]等應用二道血流速度流量儀超聲探頭測定大鼠頸總動脈(結扎頸外動脈),以反映云南永孜堂制藥有限公司(原云南省昭通制藥有限公司)提供的天麻醒腦膠囊對腦血流量的影響。記錄小鼠斷頭后張口喘氣時間,觀察天麻醒腦膠囊的抗腦缺血缺氧作用;小鼠尾靜脈注射Evans溶液,測定腦組織Evans的吸光度以反映藥物的血腦通透性。記錄小鼠耳闊微循環細動脈、細靜脈的口徑及毛細血管開放量(計數毛細血管網點),以判斷天麻醒腦膠囊對微循環的影響。結果,天麻醒腦膠囊顯著增加腦血流量并延長小鼠斷頭后喘氣時間,4 g/kg體重的天麻醒腦膠囊可明顯增大Evans在腦組織中的含量,呈劑量依賴性明顯增加小鼠耳闊細動脈、細靜脈管徑及增多耳闊毛細血管數量。結論,試驗結果提示,天麻醒腦膠囊可明顯改善微循環、增大血腦通透性,增加腦組織的血供并防止腦組織缺血血氧,這對保護缺血性腦組織是十分有利的。
云宇等[6]采用夾閉沙土鼠雙側頸總動腦10min繼以再灌注5d建立沙土鼠腦缺血再灌注損傷模型。評價天麻醒腦膠囊的神經保護作用。表明天麻醒腦膠囊灌胃后明顯促進再灌注期間腦電圖(electroencephalogram,EEG)電位幅度的恢復,呈劑量依賴性降低再灌注5d沙土鼠皮層水和鈣的含量。說明天麻醒腦膠囊對沙土鼠腦缺血再灌注損傷具有較好的保護作用,其機制與降低皮層水含量及鈣離子濃度密切相關。

  三、鎮痛鎮靜催眠作用

  陳鵬等[7]運用光電管法評價天麻醒腦膠囊對小鼠自主活動的影響及對中樞興奮藥和抑制藥的協同與拮抗作用;應用戊巴比妥鈉誘發小鼠入睡方法,探討天麻醒腦膠囊的催眠作用;采用熱板法及醋酸扭體法觀察天麻醒腦膠囊的鎮痛作用;測定小鼠斷頭喘氣時間,評價天麻醒腦膠囊的抗缺氧及擴張腦血管作用。結果表明,1-4 g/kg 的天麻醒腦膠囊對小鼠自發活動次數無明顯影響,2 g/kg的天麻醒腦膠囊可協同氯丙嗪對自主活動的抑制作用,同時明顯對抗苯丙胺對自主活動的興奮作用。高、中劑量的天麻醒腦膠囊均能增強戊巴比妥鈉的作用,2 g/kg 的天麻醒腦膠囊可明顯延長戊巴比妥鈉的睡眠時間,且與2 g/kg 的安神補心丸效果相當;2及1 g/kg 的天麻醒腦膠囊具有與2 g/kg 的安神補心丸相似的鎮痛作用;高、中劑量的天麻醒腦膠囊及復方丹參滴丸均明顯延長正常小鼠斷頭張口喘氣時間。結果提示,天麻醒腦膠囊具有明顯的鎮靜、催眠作用,同時還具有較強的鎮痛及抗缺氧作用。

  四、討論

  記憶是通過學習而獲得的經驗或行為的保持,包括認識、鞏固和再現階段。乙酰膽堿是促進學習記憶的遞質,M膽堿受體阻滯劑東莨菪堿可阻斷大腦皮層和海馬膽堿能傳遞,抑制條件反射的形成,影響學習記憶等機能活動,訓練前給藥,可造成動物記憶獲得障礙。研究采用跳臺、避暗和水迷宮方法分別探討天麻醒腦膠囊對東莨菪堿引起的記憶獲得障礙的影響,結果表明中、高劑量的天麻醒腦膠囊均顯著延長小鼠和大鼠的潛伏期,明顯減少5 min內的錯誤次數;顯著縮短小鼠游完全程達岸時間,明顯減少3 min內動物進入盲端的錯誤次數,且顯著增加動物達岸的正確反應百分率。結果提示,天麻醒腦膠囊可明顯改善動物的記憶獲得性障礙。
  亞硝酸鈉引起動物腦組織缺氧,造成腦缺血性記憶鞏固不良。跳臺和避暗實驗結果顯示,中、高劑量的天麻醒腦膠囊均顯著延長小鼠的潛伏期,明顯減少5 min內的錯誤次數。結果表明,天麻醒腦膠囊具有促進記憶鞏固的作用。
  乙醇為中樞抑制劑,灌服40 %的乙醇主要導致動物記憶的重現障礙。跳臺和避暗實驗結果表明,中、高劑量的天麻醒腦膠囊均顯著延長小鼠和大鼠的潛伏期,明顯減少5 min內的錯誤次數。提示天麻醒腦膠囊具有促進記憶再現的作用。
  高、中劑量的天麻醒腦膠囊可明顯減少老齡小鼠跳臺錯誤次數,延長觸電潛伏期。

  實驗結果總的提示:天麻醒腦膠囊可較好改善記憶的全過程 (記憶的獲得、鞏固和再現能力),具有良好的促智作用。

  現代研究認為:中樞膽堿能系統與學習記憶關系密切。乙酰膽堿為促進學習記憶的神經遞質,M 膽堿能突觸為記憶基礎。受體是分子神經生物學研究的重要領域,研究表明,M受體參與大腦的喚醒、選擇性注意力、情緒和運行協調等功能的調節,特別在學習、記憶和認知方面被認為是關鍵環節之一。已知M受體有M1、M2、M3、M4等多種亞型,腦M受體的亞型主要是突觸后的M1型,約占腦M受體的50%,主要分布在皮層、海馬處,它接受突觸前末梢乙酰膽堿的刺激,直接參與學習記憶的信息傳遞。M2型受體主要分布于突觸前纖維,約占中樞M受體的10%~20%,受激動時,對乙酰膽堿的釋放起抑制作用。目前對 M 受體的測定,通常采用放射配基法,常用的配基是[3H]QNB 和[3H]PZ (Pirenzepine),QNB 為非特異性 M 受體阻斷劑,PZ 對 M1 和 M2 受體的選擇性亦不高,因此放射配基法不能準確區分 M1 和 M2 受體量的差異。本文以特異性抗 M1、M2 受體抗體,用 ELISA 法測量腦組織 M1 及 M2 受體量,具有特異性高、樣品用量少、無放射性污染等優點。海馬是學習記憶的關鍵腦區,海馬 M 受體的含量與學習記憶密切相關。目前認為激動中樞 M1 受體或阻斷中樞 M1 受體均有利于學習記憶功能,研究發現天麻醒腦膠囊能提高模型動物海馬 M1 的含量,其中、高劑量組 M1 含量顯著高于小劑量組。高劑量的天麻醒腦膠囊尚提高海馬 M2 受體含量,低、中劑量均無明顯影響。說明劑量較大的天麻醒腦膠囊可同時激活M1和M2兩種受體亞型,在促進信息傳遞的同時抑制了乙酰膽堿的釋放。激活海馬 M1 受體亞型,這可能是天麻醒腦膠囊對老年性癡呆學習記憶改善作用的重要機理之一。

  實驗顯示,天麻醒腦膠囊可以通過降低乙酰膽堿脂酶活性減少乙酰膽堿降解,從而增強膽堿能系統功能,使模型鼠學習記憶得以改善。天麻醒腦膠囊還可以降低腦內自由基水平,進而減少了脂褐質腦內沉積對腦代謝及功能的影響。這也是天麻醒腦膠囊促智作用的機理之一。

  血管性癡呆(Vascular Dementia, VD)是老年期癡呆的主要類型之一,是由一系列腦血管因素(缺血或急慢性缺氧性腦血管病)導致腦組織損害而引起的獲得性智能損害綜合征,以記憶、認知功能缺損為主,可伴有語言、運動、視空間技能及人格障礙等。VD的發生發展是多種致病因素、多個病理環節相互作用和累積的結果,在不同病變階段又有多種證候表現,病程是一個多靶點、多層次、多途徑的動態演變過程。目前各種西醫治療藥物都僅針對某單一環節或單一因素,缺乏整體系統的協同作用。腦組織缺血缺氧使腦組織能量耗竭,細胞膜Na+-K+泵功能障礙,Ca2+-ATP酶活性下降,致使離子穩態失衡,造成腦水腫。腦水腫是腦缺血缺氧的主要并發癥,同時進一步加重腦組織的缺血缺氧。天麻醒腦膠囊可降低皮層組織水含量,減少缺血再灌注誘發的腦組織水儲留,減輕腦水腫,提示本品能阻抑腦缺血導致的細胞膜離子轉運紊亂,進而防止細胞內鈣超載及神經細胞損傷。

  晚近研究表明,Ca2+在神經細胞缺血后的病理生理過程中起重要作用,認為鈣超載是導致細胞死亡的“最后共同途徑”〔。腦組織缺血再灌流后,細胞外大量Ca2+向細胞內流動,造成神經細胞的損傷或死亡。腦缺血再灌是恢復腦缺血期損傷的必需條件,但重新供血又不可避免引起再灌注損傷。研究發現,再灌注的初期,表現為充血反應(腦水腫),隨后由于血管阻力的增加,腦就轉入遲發性低灌注期,此時原已缺血的神經元又遭受第二次缺血損傷而死亡,而這種遲發性神經元的死亡與細胞內Ca2+超載密切相關。具有活血化瘀的藥物具有對抗腦缺血再灌損傷引起的興奮毒性作用,從而保護神經元免受損傷。研究結果顯示,天麻醒腦膠囊可降低沙土鼠腦缺血再灌注損傷后皮層的鈣離子濃度,較高濃度的天麻醒腦膠囊明顯降低神經細胞內鈣濃度,表明本品能通過防止鈣超載來發揮保護神經元因缺血缺氧導致的損傷。 老年性癡呆是一種進行性精神衰退的疾病, 臨床表現以癡呆癥狀最為突出, 病理改變以大腦的萎縮和變性為主。臨床包括老年性癡呆(真性老年性癡呆)、早老性癡呆和腦血管性癡呆等,是世界范圍內嚴重影響老年人健康的常見病、多發病。近年來, 在探討氣血與衰老關系的同時, 發現老年性癡呆與“血瘀”直接相關, 普遍伴有血小板功能亢進等血栓傾向。天麻醒腦膠囊有較好的抗血小板聚集作用,將有利于伴血小板功能亢進的老年性癡呆疾病的防治。

  研究表明,AD患者的腦血流量普遍有下降并與智能改變相關。天麻醒腦膠囊可明顯增加大鼠腦血流量,提示天麻醒腦膠囊具有增加腦組織血供作用。天麻醒腦膠囊能明顯延長小鼠斷頭后喘氣時間,提示本品具有抗腦組織的缺血、缺氧作用。這些試驗結果表明,天麻醒腦膠囊能明顯增加腦組織血供,提高機體的血氧利用率,改善缺氧狀態,對腦組織的缺血、缺氧及中樞神經細胞具有顯著的保護作用。天麻醒腦膠囊明顯增大小鼠耳廓細動脈、細靜脈管徑及增多耳廓毛細血管數量,提示本品改善微循環可能是其給腦組織充分血供的原因之一,是否具有降低大、中動脈血管緊張性作用,本組將作進一步探討。從血腦通透性試驗結果看,天麻醒腦膠囊能提高血腦通透性,說明本品有增加血腦通透性的作用,可有效增加腦部血液灌流量,提高腦部的藥物濃度,這或許是天麻醒腦膠囊防治老年性癡呆的基礎之一。天麻醒腦膠囊具有明顯的改善微循環、增加血腦通透性和腦血流量,表現出通脈及抗腦組織的缺血和缺氧作用,對缺血性腦組織具有明顯的保護作用,對改善記憶全過程具有促進作用。

  研究探討了天麻醒腦膠囊對正常小鼠自發活動的影響,結果表明高、中、低的天麻醒腦膠囊對正常小鼠的自發活動均無明顯影響;對中樞興奮藥和抑制藥的協同與拮抗關系研究結果顯示,4 g/kg的天麻醒腦膠囊可協同氯丙嗪對自主活動的抑制作用,同時明顯對抗苯丙胺對自主活動的興奮作用。上述實驗結果提示,天麻醒腦膠囊對興奮狀態的中樞具有明顯的鎮靜作用,對正常自發活動無明顯影響。

  應用戊巴比妥鈉誘發小鼠入睡方法,評價天麻醒腦膠囊的催眠作用。結果表明,高、中劑量的天麻醒腦膠囊均能增強戊巴比妥鈉的作用,4 g/kg 的天麻醒腦膠囊可明顯延長戊巴比妥鈉的睡眠時間,提示本品具有較好的催眠作用。

  采用熱板法及醋酸扭體法觀察天麻醒腦膠囊的鎮痛作用,結果顯示,4及2 g/kg 的天麻醒腦膠囊具有鎮痛作用。研究為天麻醒腦膠囊臨床用于防治失眠多夢、眩暈、頭痛等癥提供了藥效學依據。

  綜上所述,天麻醒腦膠囊具有顯著的促智作用和活血化瘀作用,對于在不同病變階段不同程度的記憶、認知功能缺損(如記憶力減退)為主要特征常伴有語言、運動、視空間技能障礙(如反應遲鈍)及人格障礙的血管性癡呆、老年性癡呆的防治都會有較好的幫助。

 

 

 

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